Grad Smrti je dom čuvene Akademije Death Veapon Meister, tehničke akademije na čijem je čelu Šinigami — sam Lord Smrti. Njegova misija: da podigne "Smrtne kose" da bi se Šinigami borili protiv mnogih zala njihovog fantastičnog sveta. Ove Kose smrti, međutim, nisu napravljene od fizičkog oružja; nego su rođeni od ljudskih hibrida koji imaju sposobnost da transformišu svoja tela u Demonsko oružje, i to tek nakon što progutaju duše 99 zlih bića i dušu jedne veštice. Požderač duša Evans, Demonski Scithe kome je, čini se, stalo samo do onoga što je kul, ima za cilj da postane Smrtonosni Kos uz pomoć svog pravog posednika, ili majstora, Make Albarn. Kontrastni duo radi i uči zajedno sa usijanom Crno☆ Zvezdom i njegovim brižnim oružjem Cubakijem, kao i sa Šinigamijevim sinom, Death the Kid, opsesivno-kompulzivnim dvostrukim posednikom pištolja blizanaca Peti i Liz. Soul Eater prati ove učenike iz Šibusena dok preuzimaju misije prikupljanja duša i zaštite grada od svetskih pretnji dok rade zajedno pod suncem koji se smeje da bi postali zdraviji umom, telom i dušom.